La seconda metà degli anni Venti si apre con una sfida che si protrarrà fino alla metà degli anni Trenta: quella tra la Bugatti e l'Alfa Romeo. Furono anni indimenticabili per l'automobilismo: i migliori piloti del tempo, Costantini, Materassi, Nuvolari, Divo, furono schierati dalle due case automobilistiche dando vita a duelli emozionanti che contribuirono a creare il mito della Targa Florio come di una corsa che non aveva uguali. Il 1926 è l'anno della tripletta della Bugatti: per l'occasione Vincenzo Florio fece preparare una bellissima targa in bronzo che è possibile ammirare all'interno del Museo della Targa Florio. Nel 1928 Elisabetta Juneck, conosciuta come madame Juneck, cecoslovacca, percorre un giro alla testa di un gruppo di piloti, tra cui ricordiamo Campari e Divo, giungendo quinta al traguardo con la sua Bugatti gialla e nera. Le edizioni che vanno dal 1928 al 1930 furono teatro di lotte memorabili; spettacolare poi l'edizione del 1930: Varzi, con la sua Alfa, taglia il traguardo con l'auto seguita da una lunga coda di fiamme che un meccanico cercava di domare con un cuscino.

Il 1930 è l'anno del primo incontro in pista di due uomini che accesero gli animi dei tifosi del tempo e che rappresentarono il mito del pilota spinto dal puro desiderio di gareggiare: Achille Varzi e Tazio Nuvolari. Il duello, Bugatti- Alfa Romeo, continuava a vivere nelle imprese delle due stelle dell'automobilismo mondiale.

Nel 1932 nasce il Piccolo Circuito delle Madonie: 72 Km che vennero percorsi per un numero variabile di giri; 8 furono nel 1932, 7 nel 1933, 6 nel 1934 e nel 1935, solamente 2 nel 1936. Le edizioni dal 1933 al 1935 consacrano l'Alfa Romeo sul circuito delle Madonie: in tre anni consecutivi tre triplette della casa automobilistica.

Dal 1937 al 1940 la Targa viene corsa sul Circuito del Parco della Favorita di Palermo: quasi 6 km a giro per un totale di gara che oscillava dai 315 km ai 171. Sono questi gli anni della Maserati: imbattuta in tutte e quattro le edizioni.

Le sfide riprendono, dopo la pausa bellica, nel 1948 con la formula del Giro di Sicilia che sarà mantenuta fino al 1950.